Костный мозг является одним из важнейших органов, который отвечает за кроветворные функции. С его помощью происходит выработка жизненно необходимых компонентов крови, из которых самыми важными являются:

• лейкоциты;
• тромбоциты;
• эритроциты.

Названия мозга, симптомы и диагностика их представлены ниже. Но сначала нужно более подробно узнать о компонентах крови.

Эритроциты

В состав эритроцитов входит важный компонент под названием "гемоглобин", именно он придает крови характерный красный цвет. Главной целью эритроцитов является транспортировка кислорода по всему организму. Мозг наиболее требователен к постоянной доставке новых партий кислорода, поэтому в нем раньше всего чувствуется его недостаток. Это обычно происходит в случае недостаточного количества эритроцитов. Из-за этого человек бледнеет и начинает испытывать головные боли.

Лейкоциты

Еще одним неотъемлемым компонентом крови, который вырабатывается костным мозгом, являются лейкоциты. Это белые кровяные тельца, стоящие на страже организма и отражающие нападения болезнетворных микробов, которые пытаются нарушить нормальную работу организма. Для этого лейкоциты вырабатывают специальные защитные средства.

Тромбоциты

Третьей группой кровяных телец считаются кровяные пластинки, именуемые также тромбоцитами. Они заботятся о том, чтобы при появлении царапины кровотечение моментально останавливалось. При этом кровь делается липкой, и ранка от повреждения моментально затягивается. Немаловажно, чтобы организм при этом не лишился большого количества крови.

Поэтому даже небольшое нарушение в его стабильной работе может привести к замедлению и даже остановке выработки новой крови, в связи с чем появляются серьезные проблемы в работе организма.

Клетки

В костном мозге человека также расположены уникальные стволовые клетки, которые обладают способностью превращаться в любые необходимые для организма клетки. Их очень активно изучают и пытаются применить в новейших методах лечения онкологических заболеваний.

Существует два вида клеток костного мозга:

• красный, который состоит из кроветворной ткани;
• желтый, состоящий из жировой ткани.

Зарождение красных клеток происходит в организме еще во время эмбрионального развития плода. Эти клетки появляются на втором месяце в ключице, а затем формируются в костях рук и ног. Примерно на пятом с половиной месяце развития ребенка костный мозг становится полноценным органом

С возрастом у человека происходит постепенная замена красной ткани на желтую, что сопровождается процессами старения. Организм теряет свои функции, в связи с чем возникают различные заболевание костного мозга. Так как в костном мозге происходит формирование новых кровяных клеток, то существует вероятность возникновения их мутаций. Такие клетки и являются причиной появления злокачественных новообразований.

Апластическая анемия

Апластическая анемия - это заболевание, которое связанно с утратой костным мозгом возможности производства нужного количества всех основных видов клеток крови. Болезнь сочетает в себе признаки анемии (недостаточное число эритроцитов, низкий уровень гемоглобина) и аплазии кроветворения (угнетение выработки всех клеток крови).

Основной симптом заболевания костного мозга у детей и взрослых - это постоянная слабость и апатия, отсутствие сил.

Это очень редкая болезнь: ее частота составляет порядка 2-6 случаев на миллион жителей в год. Она может возникнуть в любом возрасте, но самого пика достигает в молодом (15-30 лет) и пожилом (свыше 60 лет) возрасте.

Рак

Однако по-настоящему страшным заболеванием костного мозга, несомненно, является рак. Он имеет очень спутанные и нечеткие симптомы, по которым его довольно проблематично обнаружить на ранних стадиях. А это является жизненно важным действием, поскольку рак поддается лечению только на начальных стадиях. Распространение болезненных метастазов приводит к мучительной смерти в 95 % случаев. Поэтому следует как можно раньше обратить внимание на признаки болезни и обратиться к врачу. Такие несложные действия смогут спасти жизнь больному.

Причины рака

Существует огромное количество причин, из-за которых у человека может развиться болезнь костного мозга. Достаточно важную роль играет образ его жизни, наличие стрессовых ситуаций, ослабленное здоровье по причине наличия проблем с иммунитетом и некоторые особенности здоровья, передаваемые по наследству. К их числу относится предрасположенность к появлению онкологических заболеваний.

Исследования, которые были проведены в последние годы, позволили прийти к выводу, что отдельно от других органов костный мозг довольно редко подвергается поражению. Наиболее всего распространены случаи, когда костный мозг подвергается атаке метастазов.

Специалисты в области онкологии сообщают, что метастазы в костном мозге чаще всего бывают у людей со злокачественными опухолями легких, щитовидной железы, молочных желез, предстательной железы. Попадание метастазов в мозг при злокачественных новообразованиях в толстой кишке бывают только в 8 % случаев. Распространение клеток из очага опухоли происходит при помощи крови, которая и доставляет раковые клетки в костный мозг.

В очень редких случаях возникает и первичный рак этого органа. Ученые до сих пор не пришли к единому мнению по поводу причины его появления. Такие причины, как инфекции, вредоносные химические вещества или прочие негативные воздействия окружающей среды могут играть существенную роль в его возникновении однако каких-либо убедительных доказательств этого не существует.

Симптомы рака

Заболевание имеет очень характерные особенности:

• Сильная слабость, скорая утомляемость.
• Постоянная сонливость и головные боли.
• Боли в кишечнике, которые сопровождаются диареей.
• Постоянная рвота.
• Сильные боли в мышцах и костях.
• Повышенная хрупкость костной ткани.
• Склонность к инфекционным заболеваниям.

Хотя эти симптомы заболевания костного мозга у взрослых не являются стопроцентным способом определения болезни костного мозга, они являются серьезным сигналом для обращения к высококвалифицированному специалисту за консультацией.

Диагностика

Самым эффективным заболеваний костного мозга является анализ крови, который позволяет выявить рак на ранних этапах развития. Довольно часто происходит обнаружение заболевания во время проведения рядовых медицинских процедур, например обычного УЗИ. Как правило, оно выявляет имеющийся рак, который достиг уже третьей стадии, поскольку метастазы в большом количестве распространились в органах пациента и нанесли удар по их стабильной работе.

Обычно такие стадии заболевания не поддаются успешному лечению, можно лишь немного замедлить процесс и заглушить при помощи медикаментов нарастающие болевые ощущения.

Дополнительные методы

Среди всех методов диагностики стоит выделить следующие:

1. На сегодняшний день самым эффективным способом диагностики является обычный анализ крови при заболевании костного мозга. Это исследование позволяет диагностировать заболевание на его ранних этапах, причем сделать это очень быстро. Это поможет незамедлительно приступить к процессу лечения, что значительно увеличит шансы пациента на выздоровление.
2. Пункция костного мозга представляет собой процедуру изъятия тканей, проводимую с использованием особой техники. Несмотря на то, что это довольно болезненная процедура для пациента, ее необходимо провести для подтверждения подозрений на наличие болезни. Процедура пункции заключается в использовании специального шприца, которым через прокол в груди происходит забор содержимого костей.
3. Единственным способом диагностики и оценки степени развития таких опасных патологий, как лимфома и лейкоз, является биопсия костного мозга. Она также помогает оценить эффективность лекарственной терапии.
4. Сцинтиграфия — это исследование с применением радиоизотопов, которое позволяет выявить наличие опухолей костей.
5. Использование магнитно-резонансной томографии поможет получить полную картину заболевания, выяснить размеры и расположение раковых образование в организме.
6. Еще одним современным методом диагностики является компьютерная томография, при помощи которой можно легко выявить различные патологии.

Только врач способен подобрать оптимальный метод исследования, для этого он анализирует уже имеющиеся симптомы.

Методика лечения

Лечение заболеваний костного мозга - это очень длительное, болезненное и дорогостоящее занятие. Для борьбы с анемией используется большое количество медикаментов, имеющих очень серьезные побочные эффекты. Самым радикальным способом лечения является пересадка костного мозга.

При раке костного мозга применяется три основных метода лечения:

1. Во время проведения химиотерапии пациент принимает определенное количество специальных препаратов, которые оказывают воздействие на раковые клетки, вызывая их гибель, и заодно уничтожают метастазы. Такие препараты обычно назначаются курсами, количество которых устанавливается лечащим врачом. Они вызывают большое количество неприятных побочных эффектов, которые сильно ухудшают состояние пациента.
2. Перед подготовкой к пересадке костного мозга используется лучевая терапия, во время которой при помощи больших доз радиации уничтожается собственный пораженный костный мозг. Пересадка костного мозга в некоторых случаях является единственным способом спасти человека. Для этого новый костный мозг берется у донора, которым очень часто выступает близкий родственник. Затем его помещают в организм больного, где он должен успешно прижиться. Через некоторое количество времени новые клетки восстанавливают стабильную работу организма.
3. К большому сожалению, такая процедура может помочь лишь на начальных стадиях рака. На третьей или четвертое стадии успешное лечение невозможно, однако имеются некоторые способы, которые помогут облегчить боли и немного продлить жизнь больного.

Пересадка

Показания к пересадке важны для пациентов, страдающих гематологическими, онкологическими либо некоторыми наследственными болезнями. Кроме того своевременные показания важны для пациентов с острыми хроническими лейкозами, лимфомами, различными типами анемий, нейробластомами и разными типами комбинированного иммунодефицита.

Пациенты, больные лейкемией либо каким-либо из типов иммунного дефицита, обладают плюрипотентными СК, которые функционируют не должным образом. У заболевших лейкозом в крови начинает формироваться огромное число клеток, не прошедших все периоды развития. В случае же с апластической анемией кровь перестает восстанавливать нужное число клеток. Деградированные либо же незрелые и некачественные клетки неприметно перенасыщают артерии и костный мозг, а со временем разносятся и на другие органы.

Для того чтобы прекратить рост и уничтожить вредные клетки при заболеваниях красного костного мозга, назначается крайне радикальная терапия, такая как химиотерапия либо радиотерапия. К сожалению, во время данных радикальных операций умирают как больные клеточные составляющие, так и здоровые. И по этой причине погибшие клетки органа кроветворения сменяются здоровыми плюрипотентными СК или самого пациента, или совместимого донора.

Нужно следить за своим здоровьем, регулярно посещать специалистов, ежегодно проходить плановый медицинский осмотр. При первых признаках заболевания костного мозга следует сразу же обратиться к врачу.

Апластическая анемия , обусловливаемая химическими и физическими агентами характеризуется прямым отношением количества воздействующего на костный мозг токсического вещества и интенсивности развиваемой им гипоплазии (Мунтяну, Rohr); наличием - в клинической картине - отдельных признаков поражения участков паренхимы органов большого значения, таких как печень, почки, центральная нервная система, что реже наблюдается при остальных видах апластической анемии.

К токсическим веществам , оказывающим большое влияние на костный мозг и очень хорошо изученным, относятся бензол, хлорамфеникол и ряд других медикаментов.

Ниже приведены вещества , определяющие гипоплазию костного мозга и оценка представляющего ими риска.

Физические и химические факторы, обусловливающие развитие апластической анемии :
А. Факторы, наличие которых в определенном количестве, в любом случае способствуют развитию аплазии костного мозга, в том числе, ионизирующие излучения, соединения иприта (азотный иприт и пр.), цитостатические медикаменты (антиметаболиты, антифолиевые препараты), бензол, его соединения.

Б. Факторы, вызывающие лишь случайно костномозговую аплазию, в том числе:
1. Противомикробные:
Мышьякобензолы
Хлорамфеникол
Сульфамид
Стрептомицин

2. Противосудорожные:
Мезантоин
Триметадион

3. Антитиреоидные: Метилтиоурацил

4. Антигистаминные: Фенерган

5. Инсектициды: ДДТ

6. Различные факторы:
Соли золота
Фенилбутазон
Нитрофенол
Мепробамат

Бензол и его соединения как причина апластической . Несчастные случаи, вызываемые бензолом, начали обнаруживаться в начале нашего века, в связи с промышленным применением этого вещества в качестве органического растворителя (Robr). В принципе бензол угнетает костный мозг, что означает приостановление синтеза РНК в уже дифференцированных элементах.

Видимо бензол не угнетает колонии клеток-штамм, в чем следует искать объяснение полной обратимости нарушений в случаях непродолжитекьности токсического воздействия (Nomiyama).

Влияние на костный мозг тесно связано с количеством воздействующего на больного вещества. Исходно отмечается раздражение костного мозга и общая, в частности эритроидная, гиперплазия, сопровождающаяся лейкоцитозом, нейтрофилией и отклонением влево в периферической крови; затем, постепенно, развивается костномозговая гипоплазия с обширными участками жирного преобразования, наличием редких миелоидных элементов, выраженной реакцией лимфатической или плазмоцитной ткани, а в отдельных случаях моноцитной реакцией, которую часто нелегко различить от лейкемического поцесса (Мунтяну).

После развития костномозговой гипоплазии имеются лишь немногие шансы на его восстановление. Вот почему внимание направлено на предупреждение заболевания путем ограничения концентрации бензола в атмосферном воздухе соответствующих заводов, максимально до 34 частей на 1 млн. и выявление первых признаков поражения костного мозга с помощью наблюдения за развитием эритроцитного макроцитоза у рабочих данных предприятий (Мунтяну).

Однако бензол оказывает и ряд других влияний на костный мозг, в том числе обусловливает: выраженную гиперплазию эритроидного ряда и приостановление деления (мегалобластоз), картину, называемую бензоловой эритропатией, имеющей большое сходство с острой эритемией; хронический миелосклероз с миелоидной метаплазией; гипоплазию лимфатической тнани, равно как и острую лейкемию (Rohr, Wintrobe).

Хлорамфеникол это антибиотик, вызвавший большой энтузиазм в 1948 г. когда был проверен его чрезвычайный эффект при заболеваниях брюшным тифом, а затем и отдельными риккетсиозами. Но в дальнейшем широкое применение препарата в борьбе с инфекцией грамм-отрицательными возбудителями начало выявлять его вредные последствия, поскольку он способствует развитию весьма тяжелой необратимой костномозговой аплазии.

В клинике риск развития аплазии после лечения хлорамфениколом составляет 1/10 тыс.-1/20 тыс. Однако по иным статистическим данным, например Объединения американских врачей, хлорамфеникол составил причину развития 44% всех заболеваний панцитопенией в США (Williams).

Формула хлорамфеникола включает бензоловое ядро с боковой цепью дихлорацетамида (Мунтяну). В связи с этим создалось мнение о том, что токсический эффект следует отнести за счет бензолового ядра. За справедливость такого предположения говорит и тот факт, что, подобно бензолу, медикамент поражает исходно эритроидный ряд, приостанавливая созревание, блокируя включение железа в гем с последующим ростом показателей сывороточного железа, костномозговых сидеробластов и развитием ретикулоцитопении.

Дальнейшие исследования выявили одновременное по существу поражение всех рядов крови , при этом первым морфологическим признаком поражения костного мозга оказалось появление вакуолей в костномозговых клетках, которые лучше выражены в эритробластах (Мунтяну, Ward).

Эти данные совпадают с результатами экспериментальных наблюдений , по которым медикамент угнетает синтез белков в клетках костного мозга в результате соревнования с ARNm (Ward), а также и синтез РНК (Williams).

В дальнейшем были обнаружены довольно тяжелые осложнения спустя некоторое время после прекращения лечения этим медикаментом. В связи с этим была выдвинута гипотеза о возможных, вызываемых им изменениях в геноме клеток-штамм, результатом чего являются необратимые сдвиги механизма деления последних, развитие необратимой костномозговой аплазии и острой лейкемии (Mukherji) или ночной пароксизмальной гемоглобинурии (Дачие и Левис).

В клинической практике целесообразно помнить, что этот медикамент вызывает тяжелые, смертельные аплазии и его применение следует ограничивать заболеваниями, вызываемыми строго чувствительными к нему возбудителями.

Прочие химические агенты , приводящие к апластической анемии. К категории иных химических факторов, обусловливающих костномозговую аплазию относятся ДДТ, сульфонамиды, противосудорожные средства, равно как и соединения золота. Также доказано, что атебрин создает чрезмерную чувствительность и тем самым способствует развитию костномозговой аплазии.

Ночная пароксизмальная гемоглобинурия как последствие апластической анемии . По результатам ряда наблюдений ночная пароксизмальная гемоглобинурия развивается после костномогзовой аплазии (Dacie и Lewis). Описаны также 2 случая костномозговой аплазии, сопровождающейся ночной пароксизмальной гемоглобинурией, а в конечном итоге - острой миелобластической лейкемией («трехзтапная» эволюция) (Holden и Lichtman).

Утверждается, что, по началу, токсический агент поражает (вызывает мутацию) клетки-штамм (Dacie и Lewis). Выживающие при этом клетки-штамм порождают аномальные популяции: эритроцитов - чувствительных к комплементу, гранулоцитов - лишенных лейкоцитной щелочной фосфатазы и тромбоцитов с недостатком ферментов.

– угнетение функции кроветворения красного костного мозга (эритроцитопоэза, лейкопоэза и тромбоцитопоэза), приводящее к пангемоцитопении. К основным клиническим проявлениям гематологического синдрома принадлежат головокружение, слабость, обмороки, одышка, покалывание в груди, кожные геморрагии, кровотечения, склонность к развитию инфекционно-воспалительных и гнойных процессов. Заболевание диагностируется на основании характерных изменений гемограммы, миелограммы и гистологического исследования трепанобиоптата. Лечение патологии включает проведение гемотрансфузий, иммуносупрессивной терапии, миелотрансплантации.

МКБ-10

D61 Другие апластические анемии

Общие сведения

Апластическая (гипопластическая) анемия – тяжелое расстройство гемопоэза (чаще всех его звеньев), сопровождающееся развитием анемического, геморрагического синдромов и инфекционных осложнений. Развивается в среднем у 2 человек на 1 млн. населения в год. Приблизительно с одинаковой частотой патология поражает мужчин и женщин. Возрастные пики заболеваемости приходятся на возраст 10–25 и старше 50 лет. При данной патологии в костном мозге чаще нарушается образование всех трех типов клеточных элементов крови (эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов), иногда - только одних эритроцитов; в зависимости от этого различают истинную и парциальную апластическую анемию. В гематологии данный вид анемии относится к числу потенциально фатальных заболеваний, приводящих к гибели 2/3 заболевших.

Причины

По происхождению апластическая анемия может быть врожденной (связанной с хромосомными аберрациями) и приобретенной (развившейся в течение жизни). Принято считать, что угнетение миелопоэза связано с появлением в красном костном мозге и крови цитотоксических T-лимфоцитов, производящих фактор некроза опухолей и γ-интерферон, которые в свою очередь подавляют ростки кроветворения. Запускать этот механизм могут различные внешнесредовые (химические соединения, физические явления, лекарственные вещества), а также эндогенные факторы (вирусы, аутоиммунные реакции). К числу наиболее значимых причин относят:

• Прием миелотоксических препаратов . Достоверно установлена связь анемии с приемом некоторых противоопухолевых, противосудорожных, антибактериальных, антитиреоидных, противомалярийных препаратов, транквилизаторов, препаратов золота и др., обладающих потенциальным миелотоксическим эффектом. Лекарственные вещества могут вызывать как прямое повреждение стволовых кроветворных клеток, так и опосредованное - через аутоиммунные реакции. Анемии, связанные с таким механизмом развития, называются лекарственными.
• Контакт с химическими и физическими агентами . Супрессию костного мозга может вызывать взаимодействие с органическими растворителями, соединениями мышьяка, бензольными соединениями, пестицидами, облучение всего тела. В некоторых случаях недостаточность гемопоэза является временной и обратимой - главными факторами здесь являются концентрация/доза вещества и время контакта. супрессию костного мозга.
• Вирусные инфекции . Из вирусных агентов наибольшее значение уделяется возбудителям гепатитов В , и . В этом случае гипопластическая анемия обычно развивается в течение полугода после перенесенного вирусного гепатита. При изучении патогенеза было замечено, что репликация вируса происходит в мононуклеарах крови и костного мозга, а также в иммунных клетках. Предполагается, что подавление миелопоэза в этом случае является своеобразным иммунным ответом, возникающим против клеток, несущих на своей поверхности вирусные антигены. Такой вид анемии выделяется в отдельную форму – постгепатитную. Среди других вирусных инфекций называются ЦМВ , инфекционный мононуклеоз , грипп .

Также описаны случаи панцитопении, вызванные инфицированием туберкулезом , интоксикацией, лучевой болезнью , лимфопролиферативными заболеваниями (тимомой, лимфомой , хроническим лимфобластным лейкозом), беременностью. Почти в половине наблюдений причину анемии выявить не удается - такие случаи относят к идиопатической форме.

Патогенез

В основе апластической анемии может лежать либо первичное повреждение гемопоэтических стволовых клеток, либо нарушение их эффективной дифференцировки. При наследственных анемиях недостаточность гемопоэза опосредована кариотипическими аберрациями, приводящими к нарушению репарации ДНК и невозможности репликации стволовых клеток костного мозга. В случае приобретенной анемии под влиянием этиофакторов наблюдается активация Т-клеток, которые начинают продуцировать цитокины (интерферон-гамма, ФНО), поражающие клетки-предшественники гемопоэза. В стволовых клетках костного мозга повышается экспрессия генов, отвечающих за апоптоз и активизацию клеточной гибели. Основные клинические проявления обусловлены пангемоцитопенией – снижением в составе крови всех ее форменных элементов (эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов).

Классификация

Кроме различных этиологических вариантов (лекарственного, постгепатитного, идиопатического), различают острую (до 1 мес. течения), подострую (от 1 до 6 мес.) и хроническую (более 6 мес.) форму заболевания. Анемию, протекающую с избирательным угнетением эритропоэза, называют парциальной красноклеточной аплазией. На основании выраженности тромбо- и гранулоцитопении данная форма анемии подразделяется на 3 степени тяжести:

• очень тяжелую (тромбоцитов менее 20,0х109/л; гранулоцитов менее 0,2х109/л)
• тяжелую (тромбоцитов менее 20,0х109/л; гранулоцитов менее 0,5х109/л), по данным трепанобиопсии – низкая клеточность костного мозга (менее 30% от нормы)
• умеренную (тромбоцитов более 20,0х109/л; гранулоцитов более 0,5х109/л)

Симптомы апластической анемии

Поражение трех гемопоэтических ростков (эритро-, тромбоцито- и лейкопоэза) обусловливает развитие анемического и геморрагического синдромов, инфекционных осложнений. Дебют апластической анемии обычно происходит остро. Анемический синдром сопровождается общей слабостью и утомляемостью, бледностью кожи и видимых слизистых, шумом в ушах, головокружением, покалыванием в груди, одышкой при нагрузке.

Лечение апластической анемии

Больные с апластической анемией госпитализируются в специализированные отделения. Им обеспечиваются полная изоляция и асептические условия для предупреждения возможных инфекционных осложнений. Проведение эффективного лечения является сложной проблемой практической гематологии. В зависимости от уровня цитопении используются следующие лечебные подходы:

• Иммуносупрессиная терапия . При умеренной цитопении назначается фармакотерапия, включающая комбинацию антитимоцитарного иммуноглобулина и циклоспорина А. Поддерживающая терапия проводится анаболическими стероидами или их сочетанием с циклоспоринами.
• Гемотрансфузии . В комплексе с курсом иммуносупрессивной терапии при низких показателях красной крови показано проведение заместительной гемотрансфузионной терапии (переливание тромбоцитов и эритроцитарной массы), . Данная мера не оказывает воздействия на патогенетическое звено заболевания, но позволяет восполнить дефицит кровяных телец, не вырабатываемых костным мозгом.
• Трансплантация КМ и СК . Наиболее благоприятные прогнозы на долгосрочную выживаемость оказывает выполнение аллогенной трансплантации костного мозга . Однако ввиду сложности подбора иммунологически совместимого донора процедура используется ограниченно. В качестве экспериментальных подходов рассматриваются аутологичные трансплантации, пересадка стволовых клеток периферической крови. Больным с нетяжелой формой анемии может быть показано проведение спленэктомии , эндоваскулярной окклюзии селезеночной артерии.

Прогноз и профилактика

Прогноз определяется этиологической формой, тяжестью и остротой течения анемии. Критериями неблагоприятного исхода служат быстрое прогрессирование заболевания, тяжелый геморрагический синдром и инфекционные осложнения. После трансплантации костного мозга ремиссии удается достичь у 75–90% пациентов. Первичная профилактика данной разновидности анемии предполагает исключение влияния неблагоприятных внешнесредовых факторов, необоснованного применения лекарственных препаратов, предупреждение инфекционной заболеваемости и др. Пациентам с уже развившимся заболеванием требуется диспансерное наблюдение гематолога, систематическое обследование и длительная поддерживающая терапия.

Апластическая анемия - тяжёлое гематологическое заболевание, сопровождающиеся малокровием, резким снижением иммунитета, а также нарушениями процессов свертывания крови. Она возникает вследствие подавления кроветворной функции костного мозг (или аплазии костного мозга).

Болезнь впервые описана известным немецким врачом и ученым Паулем Эрлихом, в 1888 году. Неизвестная ранее патология, обнаруженная у молодой беременной женщины, сопровождалась тяжёлой анемией, снижением числа лейкоцитов, лихорадкой, кровоточивостью и быстро привела к смерти больной. Проведенное патологоанатомическое исследование обнаружило замещение красного костного мозга жировой тканью. Позднее, в 1907 году, Анатоль Шоффар, французский врач, предложил назвать это заболевание апластической анемией.

Апластическая анемия - достаточно редкое заболевание. Средняя заболеваемость - 3-5 на 1 млн. всего населения за год. Большинство больных - дети и молодые люди.

Виды апластических анемий

Различают наследственную (генетически обусловленную) и приобретенную апластическую анемию.

80% случаев заболевания обусловлены приобретенной формой патологии, 20% вызваны генетическими факторами.

Медики пользуются классификацией патологии по МКБ-10 (Международная Классификация Болезней 10 пересмотра). Различают следующие виды апластических анемий:

D61.0 Конституциональная апластическая анемия

D61.1 Медикаментозная апластическая анемия

D61.2 Апластическая анемия, вызванная другими внешними агентами

D61.3 Идиопатическая апластическая анемия

D61.8 Другие уточненные апластические анемии

D61.9 Апластическая анемия неуточненная

Апластическая анемия у детей

У детей в большинстве случаев заболевание носит приобретенный характер. Частота встречаемости составляет 2-3 случая на 1 млн. детей (пик заболеваемости приходится на подростковый возраст). В 70% случаев непосредственную причину болезни установить не удаётся, принято считать, что наибольшее значение имеют вирусные инфекции, химикаты и лекарственные препараты.

Чаще всего диагноз устанавливают случайно, при общем анализе крови. При правильном лечении и своевременной диагностике прогноз благоприятный. Апластическая анемия у детей хорошо лечится. Результаты применения трансплантации костного мозга и иммуносупрессивной терапии примерно одинаковы по эффективности, однако следует отдавать предпочтение пересадке костного мозга от подходящего (в идеале брат или сестра) донора. Современные методы лечения апластической анемии в детском возрасте позволяют сохранить здоровье и не влияют на способность иметь детей в будущем.

Причины и факторы риска возникновения апластических анемий

Генетически обусловленные нарушения кроветворной функции отмечают при некоторых наследственных патологиях, таких как семейная анемия Фанкони, синдром Швахмана-Даймонда, истинная эритроцитарная аплазия, врождённый дискератоз.

Мутации в критически важных генах, отвечающих за регуляцию клеточного цикла, синтез белков, защиту и восстановление повреждений ДНК, ведут к образованию дефектных стволовых (гемопоэтических) клеток. Ошибки в генетическом коде инициируют запуск апоптоза - механизма запрограммированной клеточной смерти. При этом пул стволовых клеток сокращается гораздо быстрее, чем у здоровых людей.

Приобретенная форма патологии возникает в результате прямого токсического воздействия на гемопоэтические клетки. К таким факторам относят:

· Воздействие ионизирующей радиации. От апластической анемии погибла Мария Склодовская-Кюри - физик, дважды лауреат Нобелевской премии, полученной за работы в области исследования радиоактивности и за открытие новых радиоактивных элементов;

· Пестициды, инсектициды, производные бензола, соли тяжёлых металлов, мышьяк обладают прямым токсическим эффектом на костный мозг, угнетают продукцию форменных элементов крови и приводят к гибели стволовых клеток;

· Схожим эффектом обладают некоторые лекарства. Нестероидные противовоспалительные средства, противоопухолевые препараты, анальгин, левомицетин (вызывает наиболее тяжёлую форму заболевания, которая по статистике возникает в 1 из 30 тыс. курсов лечения левомицетином), мерказолил, карбамазепин, хинин способны вызвать апластическую анемию у некоторых людей;

· Пусковым фактором для болезни могут быть вирусы. Вирусные гепатиты, некоторые виды парвовирусов, ЦМВ, вирус Эпштейна-Барр и ВИЧ обладают способностью вызывать сбой в иммунной системе, вследствие чего она начинает атаковать собственные ткани организма. Например, у 2% пациентов с острым вирусным гепатитом - выявляют апластическую анемию;

· Аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, СКВ) также может сопровождать аплазия костного мозга;

· Апластическая анемия при беременности, предположительно, также возникает из-за нарушений в иммунной системе.

В более 50% случаев непосредственную причину заболевания не находят, тогда говорят об идиопатической апластической анемии.

Что происходит при апластической анемии

Красный костный мозг - основной и самый важный кроветворный орган, в котором происходит образование и созревание элементов крови. Стволовые гемопоэтические клетки в нем дают начало эритроцитам (отвечают за перенос О 2 и СО 2 ), лейкоцитам (обеспечивают иммунитет) и тромбоцитам (участвуют в процессах свёртывания крови). Количество гемопоэтических клеток ограничено и постепенно уменьшается на протяжении всей жизни человека.

При апластической анемии происходит массовая гибель стволовых клеток костного мозга, и, как результат, - резкое снижение содержания эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов в кровеносном русле больного. Недостаток эритроцитов приводит к малокровию, уменьшение количества лейкоцитов вызывает резкое угнетение иммунной системы, уменьшение числа тромбоцитов - причина кровоточивости и, как следствие, повышенного риска неконтролируемого кровотечения.

Результаты последних исследования дают основание полагать, что приобретенная форма заболевания почти всегда - аутоиммунная патология. Ключевой момент в развитии аплазии красного костного мозга - прямое цитотоксическое действие Т-лимфоцитов. Однако причина, по которой Т-лимфоциты начинают распознавать гемопоэтические стволовые клетки как цели для атаки, до сих пор неизвестна. Пусковым фактором могут служить точечные мутации в генах, кодирующих человеческие лейкоцитарные антигены (HLA система), и объясняющий искажённый иммунный ответ (как и при других аутоиммунных патологиях).

Также полагают, что для развития патологии необходима комбинация нескольких факторов - как внутренних (неизвестные дефекты в ДНК стволовых клеток, мутации генов системы HLA, иммунные нарушения), так и внешних (лекарственные препараты, вирусные инфекции, экзотоксины и антигены).

Как заподозрить апластическую анемию - симптомы и признаки болезни

Симптомы, характерные для заболевания:

· Необъяснимая слабость, утомляемость, сонливость;

· Низкая работоспособность;

· Одышка, возникающая даже при легком физическом напряжении;

· Головокружение, головные боли;

· Перебои в сердце, сердцебиение, тахикардия;

· Бледность кожи;

· Удлинение времени свертывания крови, кровоизлияния в мягкие ткани, головной мозг, образование синяков и кровоподтёков при незначительном воздействии, кровотечение из носа, затяжные изнуряющие менструации у женщин;

· Мелкоточечные кровоизлияния в кожу и слизистые оболочки, кровоточивость десен;

· Частые инфекции (дыхательных путей, кожи, слизистых оболочек, мочевыводящих путей), сопровождающиеся лихорадкой;

· Безболезненные язвы на слизистой рта;

· Потеря массы тела, похудание.

Течение болезни может быть постепенным или молниеносным (с быстрым развитием крайне тяжелой анемии, иммунодефицита, нарушениям процессов свертывания крови с соответствующими осложнениями).

Диагностика апластической анемии

Для диагностики используют развернутый анализ крови и гистологическое исследование материала, добытого из костного мозга.

Лабораторные признаки патологии, обнаруживаемые в периферической крови:

· Снижение концентрации эритроцитов и гемоглобина в крови без дефицита железа;

· Снижение концентрации лейкоцитов всех видов в крови больного;

· Дефицит тромбоцитов;

· Низкое количество ретикулоцитов - незрелых форм эритроцитов;

· Увеличение скорости оседания эритроцитов (до 40-60 мм/ч).

В очень тяжелых случаях концентрация гемоглобина падает ниже 20-30 гр/л. Цветовой показатель, уровни сывороточного железа, эритропоэтина обычно в норме или повышены. Количество тромбоцитов ниже нормы, в тяжёлых случаях они полностью отсутствуют.

Диагноз подтверждается с помощью биопсии костного мозга. Гистология пунктата показывает большое содержание жира на фоне снижения количества гемопоэтических клеток. Клеточность (общее содержание гемопоэтических стволовых клеток) - ниже 30%, могут отсутствовать мегакариоциты - клетки-предшественники тромбоцитов.

Степени тяжести апластической анемии

По результатам биопсии различают апластическую анемию лёгкой, тяжёлой и крайне тяжелой степени.

Тяжёлая форма болезни: клеточность - ниже 25%; в периферической крови: нейтрофилов - < 0,5х10 9 /л, тромбоцитов - < 20х10 9 /л, ретикулоцитов - < 20х10 9 /л.

Крайне тяжелая форма болезни: клеточность - ниже 25; в периферической крови: нейтрофилов - < 0,2х10 9 /л, тромбоцитов - < 20х10 9 /л, ретикулоцитов - < 20х10 9 /л.

Легкая форма патологии отклонения от нормы не достигают таких критических показателей.

Лечение апластической анемии

Тактика лечения зависит от нескольких факторов: от степени тяжести, возраста больного, возможности провести пересадку костного мозга от подходящего донора (в идеале - близкие единокровные родственники больного).

Оптимальным методом лечения тяжелой и крайне тяжелой формы патологии принято считать трансплантацию костного мозга от подходящего донора. Максимальный эффект наблюдается у пациентов молодого возраста. При пересадке костного мозга от подходящего донора 10-летняя выживаемость может достигать 85-90%.

При наличии противопоказаний к трансплантации костного мозга или отсутствии возможности провести её (отсутствие подходящего донора) используется иммуносупрессивная терапия.

Основные препараты, использующиеся для консервативной терапии - антитимоцитарный иммуноглобулин (АТГ) и циклоспорин А.

АТГ - это сыворотка, содержащая антитела против человеческих Т-лимфоцитов, полученная из лошадиной крови. Введение приводит к сокращению популяции Т-лимфоцитов в организме больного, в результате снижается цитотоксическое воздействие на стволовые клетки, улучшается кроветворная функция.

Циклоспорин А - селективный иммунодепрессант, избирательно блокирующий активацию Т-лимфоцитов и высвобождение интерлейкинов, включая интерлейкин-2. В результате блокируется аутоиммунный процесс, разрушающий стволовые клетки, улучшается кроветворная функция. Циклоспорин А не подавляет кроветворную функцию костного мозга и не приводит к тотальной иммуносупрессии.

Показания к назначению глюкокортикостероидов при апластической анемии ограничены профилактикой осложнений при терапии АТГ. Во всех остальных случаях стероидные гормоны имеют посредственную эффективность и являются причиной целого ряда осложнений.

Несмотря на высокую эффективность иммуносупрессивной терапии наиболее радикальное лечение - это пересадка костного мозга. Применение АТГ и циклоспорина А увеличивает риск развития миелодиспластического синдрома и лейкозов, не гарантирует отсутствие рецидивов заболевания.

При неэффективности иммуносупрессивной терапии проводится пересадка костного мозга от донора, не состоящего в родстве с больным. Результаты операции могут быть разными. В 28-94% случаев отмечают 5-летняя выживаемость, в 10-40% случаев происходит отторжение трансплантата.

Пациенты с тяжёлой апластической анемией получают препараты крови в качестве экстренной медицинской помощи. Переливание эритроцитарной массы позволяет быстро компенсировать анемию, а переливание тромбоцитарной массы предупреждает угрожающие жизни кровотечения.

Правильный образ жизни при апластической анемии

Даже при стойкой ремиссии необходимо проходить периодические обследования (прежде всего, сдавать анализы крови) и по возможности - избегать воздействия негативных факторов.

В период лечения следует помнить, что больные с апластической анемией имеют слабую иммунную систему. Необходимо избегать посещения мест массового скопления людей, регулярно мыть руки, не есть приготовленную в сомнительных местах еду (из-за риска инфекции). Своевременная вакцинация может предупредить некоторые заболевания (в том числе гриппа).

Высокий риск кровотечения или кровоизлияния ограничивает занятия спортом, особенно травмоопасными видами. Несмотря на это, активный образ жизни с регулярными дозированными физическими нагрузками положительно влияют на самочувствие и психоэмоциональное состояние больных.

Сбалансированное питание, богатое витаминами, минералами и белками способствует быстрому восстановлению кроветворения. Не следует употреблять скоропортящиеся продукты (из-за риска возникновения пищевых токсикоинфекций). При лечении циклоспорином А следует ограничить потребление соли.

Осложнения апластической анемии

Оппортунистические инфекции (вирусные, грибковые, бактериальные), обусловленные иммунодефицитом;

Кровотечения, кровоизлияния, нарушения свертывания крови (обусловленные низким числом тромбоцитов);

Осложнения, обусловленные побочными эффектами лекарственных средств для лечения апластической анемии (вторичный гемохроматоз, сывороточная болезнь);

Трансформация болезни в миелодиспластический синдром, лейкемию и другие гематологические заболевания.

Прогноз при апластической анемии

До выяснения причин и механизмов развития патологии смертность от апластической анемии достигала 90%. За последние 20-30 лет удалось значительно снизить летальность заболевания. Современные методы лечения значительно улучшили прогноз - 85% пациентов достигают 5-летнего порога выживаемости.

У детей и молодых людей при адекватном лечении прогноз благоприятный и пятилетняя выживаемость достигает 90% (для больных старше 40 лет - 75%).

Профилактика апластической анемии

Эффективные меры профилактики генетически обусловленной апластической анемии отсутствуют в настоящее время.

Профилактика приобретенной апластической анемии заключается в адекватной защите от воздействия токсических веществ, пестицидов и ионизирующего излучения. Следует избегать самостоятельного приема лекарственных средств, особенно длительного и в высоких дозах.

Различают следующие причины приобретенных апластических анемий:

• ионизирующее излучение;
• лекарственные препараты (декарис, анальгин , левомицетин, тетрациклин, бутадион и др. );
• химические соединения (пестициды, бензол );
• заболевания (вирусные гепатиты А, В и С, вирус Эпштейн-Барр, цитомегаловирус , вирус герпеса , ВИЧ , парвовирус В19 и др. ).
• гормональные нарушения со стороны яичников , щитовидной шелезы и вилочковой железы.

Некоторые вредоносные агенты непосредственно воздействуют на костный мозг (ионизирующее излучение, химические и лекарственные вещества ). Иные воздействуют опосредованно через аутоиммунные механизмы (вирусный гепатит В ).

Механизм развития апластической анемии

На сегодняшний день в научном мире существуют несколько теорий, описывающих механизм развития апластической анемии. Занимательно то, что все теории являются полностью доказанными, и, тем не менее, не всегда могут объяснить угнетение костного мозга в том или ином конкретном случае.

Различают следующие теории патогенеза апластической анемии:

• стромальная;
• аутоиммунная;
• преждевременный апоптоз.

Стромальная теория

Доказано, что рост и созревание клеток костного мозга невозможен без влияния факторов, вырабатываемых стромой. Строма является скоплением соединительнотканных клеток, образующих своего рода «скелет» или «ложе» в котором залегают клетки костного мозга. Строма вырабатывает такие вещества как ИЛ (интерлейкины ) 1, 3 и 6 и фактор стволовых клеток. Данные вещества направляют развитие клеток предшественников в то или иное русло на различных стадиях их развития.

В 15 – 20% случаев апластических анемий причинной их развития становится недостаточное формирование и выделение стромальных факторов роста. По этой причине дифференцировка клеток крови останавливается на определенной стадии развития. В костном мозге при специальном исследовании можно обнаружить скопление предшественников клеток крови. В периферической крови отмечается увеличение эритропоэтина, который в норме влияет на строму костного мозга.

Аутоиммунная теория

В биоптатах костного мозга в большинстве случаев обнаруживаются очаги скопления клеток Т-киллеров, моноцитов , фактора некроза опухолей альфа и гамма-интерферонов, указывающих на воспалительный механизм развития апластических анемий. При более детальном изучении клеток костномозговых ростков было обнаружено отсутствие на их поверхности определенного белково-углеводного комплекса, кодируемого геном PIG-A. Мутация данного гена приводит к отсутствию синтеза вышеуказанного комплекса. Вследствие этого не происходит инактивации системы комплемента – одного их звеньев иммунной защиты организма. В результате иммунитет воспринимает собственные клетки как чужеродные и стремится их уничтожить. Чем больше популяция мутировавших клеток по отношению к здоровым, тем более выражено нарушение синтеза клеток костного мозга.

Теория преждевременного апоптоза

Апоптоз является физиологическим процессом, при котором происходит самостоятельное разрушение клеток с определенными мутационными аномалиями или клеток, изживших отведенный им срок. Посредством апоптоза организм защищается от накопления мутаций и вызванных этим осложнений преимущественно опухолевого происхождения. Однако апоптоз может стать и патологическим процессом, когда будет приводить к преждевременному саморазрушению клеток. Причина преждевременного апоптоза заключается в мутации гена, синтезирующего белок Р-450.

Несмотря на существование нескольких успешных теорий развития апластических анемий, в научном мире по-прежнему ведутся многочисленные исследования в данном направлении. Однако для практикующего врача, и тем более для пациента, поиск механизма, по которому происходит развитие заболевания, практически никогда не имеет смысла. Это связано с тем, что на сегодняшний день не существует более или менее эффективных препаратов, помимо стероидных гормонов, способных замедлить прогрессию анемии или хотя бы частично ее компенсировать. К тому же, наиболее эффективным лечением сегодня является трансплантация костного мозга. Поэтому изучение механизма развития апластической анемии имеет исключительно научный интерес.

Симптомы апластической анемии

Классические симптомы апластической анемии вписываются в следующие синдромы:

• анемический;
• геморрагический;
• токсико-инфекционный.

Анемический синдром проявляется:

• смешанной одышкой , возникающей при умеренной и незначительной физической нагрузке;
• повышенной утомляемостью;
• потемнением и мушками перед глазами;
• головокружением;
• появлением систолических анемических сердечных шумов и др.

Геморрагический синдром проявляется:

• медленной остановкой кровотечений;
• частыми носовыми кровотечениями ;
• обильными месячными;
• кожными кровоподтеками;
• тромбоцитопенической пурпурой;
• легко образующимися синяками и др.

Токсико-инфекционный синдром проявляется:

• слабым иммунным статусом организма;
• тяжелым течением легких вирусных заболеваний;
• медленным заживлением ран;
• нагноением царапин и др.

Отдельного внимания заслуживают врожденные формы апластических анемий, поскольку обладают некоторыми особенностями, позволяющими в раннем возрасте заподозрить данное заболевание и по мере возможности повлиять на его течение.

Анемия Фанкони

Редкая врожденная апластическая анемия с тяжелым течением, диагностируемая в возрасте от 4 до 10 лет. Поражает с одинаковой частотой мужской и женский пол. Развивается по причине высокой подверженности ДНК клеток тела, и костного мозга в частности, к различного рода мутациям. Клинически проявляется тремя вышеперечисленными синдромами. Степень выраженности симптомов болезни имеет волнообразный характер с периодами ремиссий и обострений. Отмечается высокий риск развития злокачественных опухолевых процессов.

До 80% больных рождаются со следующими телесными аномалиями:

• Со стороны мышечно-костной системы - добавочные, отсутствующие или сращенные пальцы, недоразвитие или отсутствие лопаток, незаращение твердого неба (волчья пасть, заячья губа ), отсутствие ушных раковин, деформация хрящей носа, добавочные позвонки, сколиоз и др.
• Со стороны нервной системы - микроэнцефалия или анэнцефалия, макроцефалия, спинномозговые грыжи, слепота , глухота, миастения , парапарезы и тетрапарезы, умственная отсталость.
• Со стороны мочеполовой системы - недоразвитие или отсутствие почек, добавочные почки, почечный поликистоз, S-образная почка, подковообразная почка (сращение одного из полюсов ) эктопия мочеточников, экстрофия (выворот ) мочевого пузыря, агенезия (отсутствие развития ) матки , двурогая матка, полное заращение девственной плевы, анорхия (отсутствие яичек ), агенезия уретры и пениса и др.
• Со стороны сердечно-сосудистой системы - незаращение овального отверстия и межпредсердной перегородки, открытый баталов проток, стенозы аорты на различных уровнях, инверсия магистральных сосудов сердца и др.
• Со стороны пищеварительной системы - стенозы и аневризмы кишечника, дивертикулез, атрезия кишечника (слепо заканчивающийся кишечник ), бронхопищеводные свищи на различных уровнях.

У 75% пациентов наблюдается кожа оттенка кофе с молоком. Встречаются и витилиго – участки кожи с увеличенной или уменьшенной пигментацией. Единственным способом поддержания жизни больного является переливание недостающих компонентов крови. По этой причине через 4 – 5 лет болезни кожа пациентов приобретает сероватый оттенок из-за избытка железа при разрушении эритроцитов. В случаях, когда врожденные аномалии совместимы с жизнью, в качестве лечения допускается пересадка костного мозга. Тем не менее, прогноз заболевания неблагоприятный. Большинство пациентов умирают в среднем в возраст 7 лет.

Анемия Даймонда-Блекфена

Данный тип анемии считается парциально пластическим, поскольку проявляется угнетением исключительно эритроцитарного ростка костного мозга без вовлечения лейкоцитарного и тромбоцитарного ростков. Заболевание носит семейный характер и может проявиться, если хотя бы один родитель болен им. Поскольку заболевание является аутосомно-доминантным, то вероятность проявления колеблется в пределах 50 – 100% в зависимости от комбинации генов родителей.

Непосредственная причина заболевания – низкая чувствительность клеток костного мозга к эритропоэтину. Клинически наблюдается только анемический синдром. Замечена высокая вероятность развития острых лейкозов . В большинстве случаев определяются антитела к эритрокариоцитам, поэтому часто эффективным оказывается иммуносупрессивное лечение. Поддерживающее лечение осуществляется посредством регулярных переливаний эритроцитарной массы.

Диагностика апластической анемии

Клиническая картина заболевания может в значительной степени ориентировать врача в направлении анемии, однако диагноз должен быть подтвержден или опровергнут при помощи лабораторных анализов и параклинических исследований.

Наиболее ценными дополнительными исследованиями являются:

• общий анализ крови (ОАК );
• биохимический анализ крови (БАК );
• стернальная пункция;
• трепанобиопсия.

Общий анализ крови

Данные общего анализа крови при апластической анемии свидетельствуют в пользу панцитопении (снижение количества всех трех типов клеток костного мозга ). Уменьшение количества лейкоцитов наблюдается преимущественно за счет снижения гранулоцитов (нейтрофилы , эозинофилы и базофилы ). Таким образом, относительно увеличивается процент лимфоцитов и моноцитов в лейкоцитарной формуле. На различных стадиях заболевания могут быть выявлены воспалительные признаки в той или иной мере.

Ориентировочными показателями ОАК при апластической анемии являются:

• Гемоглобин (Hb ) – менее 110 г\л (норма 120 – 160 г\л ). Уменьшение за счет снижения числа эритроцитов.
• Эритроциты – 0,7 – 2,5 х 10 12 \л (норма 3,7 х 10 12 \л ). Снижение количества зрелых эритроцитов.
• Ретикулоциты - менее 0,2% (норма 0,3 – 2,0% ). Снижение количества молодых форм эритроцитов.
• Цветовой показатель – 0,85 – 1,05 (норма 0,85 – 1,05 ) свидетельствует о нормохромном характере анемии (содержание гемоглобина в эритроците в пределах нормы ).
• Гематокрит (Ht ) – менее 30 (норма 35 – 42 у женщин и 40 – 46 у мужчин ). Соотношение клеточного состава крови к ее жидкой части. Наблюдается явное уменьшение доли клеток в периферической крови.
• Тромбоциты – менее 35 промилле или 100 х 10 9 \л. Снижение количества тромбоцитов.
• Лейкоциты – 0,5 – 2,5 х 10 9 \л (норма 4 – 9 х 10 9 \л ). Выраженная лейкопения за счет снижения числа гранулоцитов (нейтрофилы, эозинофилы и базофилы ).
• Палочкоядерные нейтрофилы – 0 – 2% (норма менее 6% ). Снижение выработки молодых форм лейкоцитов.
• Сегментоядерные нейтрофилы – 0 – 40% (норма 47 – 72% ). Снижение количества зрелых форм нейтрофилов.
• Миелоциты – 0 – 2% (в норме отсутствуют ). В условиях гранулоцитопении и наслоения бактериальной инфекции наблюдается более выраженный, чем обычно, сдвиг лейкоцитарной формулы влево с появлением клеток предшественников лейкопоэза.
• Эозинофилы – 0 – 1% (норма 1 – 5% ). Снижение количества эозинофилов.
• Базофилы – 0% (норма 0 – 1% ). Единичные или полное отсутствие базофилов.
• Лимфоциты – более 40% (норма 19 – 37% ). Численное количество лимфоцитов остается в норме. За счет снижения фракции гранулоцитов наблюдается относительный лимфоцитоз (увеличение доли лимфоцитов в крови ). Крайне выраженный лимфоцитоз может наблюдаться при наслоении вирусных инфекций.
• Моноциты – более 8% (норма 6 – 8% ). Количество моноцитов неизменно и находится в пределах нормы. Моноцитоз (увеличение доли моноцитов в крови ) объясняется снижением процентной доли гранулоцитов в лейкоцитарной формуле.
• Скорость оседания эритроцитов – более 15 – 20 мм\час (норма до 10 мм/час у мужчин и до 15 мм/час у женщин ). Данный показатель отражает степень выраженности воспалительной реакции в организме.
• Анизоцитоз – наличие в крови эритроцитов различного размера.
• Пойкилоцитоз – наличие в крови эритроцитов различной формы.

Биохимический анализ крови

Некоторые виды биохимических анализов крови могут акцентировать внимание врача на отклонениях в организме, которые косвенно вписываются в три вышеперечисленных анемических синдрома.

Ориентировочными показателями БАК при апластической анемии являются:

• Сывороточное железо более 30 мкмоль\л (норма 9 – 30 мкмоль/л ). Увеличение сывороточного железа на фоне частых переливаний крови. Высокий риск развития гемохроматоза.
• Эритропоэтин более 30 МЕ\л (норма 8 – 30 МЕ/л у женщин и 9 – 28 МЕ\л у мужчин ). Увеличение эритропоэтина происходит по двум причинам. Во-первых, не происходит его потребления клетками эритроцитарного ростка. Во-вторых, компенсаторно усиливается его синтез в ответ на анемию.
• НBs-АГ и анти HBcor иммуноглобулины G – положительны (в норме - отрицательны ). Данный анализ указывает на наличие вирусного гепатита В. В ряде случаев данный вирус провоцирует развитие аутоиммунной реакции против клеток костного мозга.
• С-реактивный белок – более 10 – 15 мг\л (норма 0 – 5 мг\л ). Выявляется при воспалительной реакции на фоне ослабленного иммунитета.
• Тимоловая проба – более 4 (норма 0 - 4 ). Выявляет признаки воспаления при ослабленном иммунитете.

Стернальная пункция

Данный вид исследования используется с целью визуализации клеток костного мозга и их процентного соотношения. Пункция осуществляется в процедурном кабинете с применением стерильного инструментария и обезболивающих препаратов , преимущественно ингаляторного действия. Обработка места прокола осуществляется попеременно несколькими антисептическими растворами. Пациент находится в положении лежа на спине. Для пункции используются специальные широкие иглы с ограничителем глубины ввода. Шприц и поршень должны обеспечивать достаточный уровень компрессии, поэтому предпочтительнее использовать стеклянные шприцы с железным поршнем. Классически прокол осуществляется в теле грудины на уровне 2 – 3 ребра медленными вращательными движениями до ощущения провала. Резкое прободение повышает риск соскальзывания иглы с грудины и ранение органов грудной полости. После ощущения провала игла фиксируется одной рукой, а второй рукой производится тракция стержня шприца. Забор пунктата осуществляется до отметки 0,3 – 0,5 мм, после чего иглу извлекают, а отверстие заклеивают лейкопластырем. При отсутствии пунктата в месте прокола пункцию выполняют повторно на несколько сантиметров ниже. После пункции пациент должен продолжать находиться в горизонтальном положении под наблюдением медицинского персонала еще в течение 30 минут.

После извлечения шприца выполняется его опорожнение на несколько предметных стекол, из которых впоследствии будут изготовлены 10 – 15 мазков. Мазки фиксируются, окрашиваются и исследуются согласно соответствующим методикам. Результат исследования именуется миелограммой. Миелограмма отражает фактический и относительный клеточный состав костного мозга.

При апластической анемии миелограмма будет скудной, количество клеточных элементов значительно снижено. Камбиальные клетки эритроцитарного и лейкоцитарного ряда единичны или отсутствуют. Мегакариобласты отсутствуют. В редких случаях при пункции случается встретить сгруппированные очаги повышенной пролиферации клеток как компенсаторную реакцию здорового костного мозга на анемию. Такая миелограмма может сбить с толку, поскольку будет свидетельствовать в пользу отсутствия апластической анемии и поэтому будет ложноотрицательной.

Трепанобиопсия

Трепанобиопсия является способом изъятия части костного мозга из крыла подвздошной кости пациента. Преимущество данной процедуры над стернальной пункцией заключается в возможности забора большего количества материала с сохранением его структуры. Большее количество материала уменьшает вероятность ложноотрицательного результата апластической анемии, а изучение структуры костного мозга позволяет помимо цитологического исследования (миелограммы ) провести еще и гистологическое.

При трепанобиопсии пациент находится в положении лежа на животе. Иглы для проведения данной процедуры схожи с иглами при стернальной пункции, но больше в размерах. Обезболивание и техника забора материала идентична вышеописанной. Результаты трепанобиопсии повторяют результаты стернальной пункции. Вдобавок к этому определяется увеличение процентной доли стромы по отношению к кроветворным клеткам, а также увеличение доли желтого неактивного костного мозга по отношению к красному активному.

При помощи анализа крови и результатов трепанобиопсии возможно определение степени тяжести апластической анемии.

Апластическая анемия средней тяжести определяется следующими показателями:

• гранулоциты менее 2,0 х 109\л;
• тромбоциты менее 100 х 109\л;
• ретикулоциты менее 2 – 3%;
• гипоплазия костного мозга на трепанобиопсии.

Апластическая анемия тяжелой степени определяется следующими показателями:

• гранулоциты менее 0,5 х 109\л;
• тромбоциты менее 20 х 109\л;
• ретикулоциты менее 1%;

Апластическая анемия крайне тяжелой степени определяется следующими показателями:

• гранулоциты менее 0,2 х 109\л;
• тромбоциты единичные или отсутствуют;
• ретикулоциты единичные или отсутствуют;
• аплазия костного мозга на трепанобиопсии.

Лечение апластической анемии медикаментами

Лечение апластической анемии является сложным и комплексным процессом. В начальных стадиях заболевания применяются различные курсы терапии глюкокортикоидными гормонами и цитостатиками с целью снижения иммунной реактивности организма. В большинстве случаев подобный подход дает временные положительные результаты, поскольку механизм развития апластической анемии во многом связан с аутоиммунными реакциями.

Медикаменты являются неотъемлемой частью лечения апластической анемии. Наиболее часто используются три группы препаратов - иммунодепрессанты (), цитостатики (циклофосфан, 6-меркаптопурил, циклоспорин А, метотрексат, имуран и др. ) и антибиотики (цефалоспорины, макролиды, азалиды, хлорхинолоны и др. ). Реже могут использоваться препараты для коррекции артериального давления , нарушений перистальтики микрофлоры кишечника, ферментные препараты и др.

Иммуносупрессоры могут быть использованы в виде монотерапии лишь в начальных стадиях заболевания и в процессе диагностики. Цитостатики при апластической анемии могут применяться в комбинации с иммуносупрессорами. Также важным их предназначением является очистка концентрата стволовых клеток от примесей злокачественных клеток. Антибиотики применяются во всех стадиях заболевания с целью лечения сопутствующих инфекционных осложнений, возникающих на фоне ослабленного или даже отсутствующего иммунитета.

Операция при апластической анемии

По мере прогрессирования панцитопении возникает необходимость в трансплантации костного мозга – единственного радикального способа излечения апластической анемии. Проблема заключается в том, что для пересадки необходим донор, который предоставит костный мозг совместимый или хотя бы частично совместимый по антигенному составу с костным мозгом реципиента. Нахождение донора может занять длительное время, которым больной в большинстве случаев не располагает. В таких случаях пациенту осуществляются переливания цельной донорской крови или ее компонентов с целью поддержания компенсированного состояния его здоровья.

В данном разделе необходимо указать, что операция, как таковая, производится только донору костного мозга. Реципиент не оперируется. На протяжении десятилетий с момента первой трансплантации костного мозга в 1968 году изучались различные способы введения в организм больного стволовых клеток. Из всех методов наиболее эффективным оказалось внутривенное их введение. Именно по этой причине в дальнейшем операция при апластической анемии будет именоваться трансплантацией стволовых клеток.

Существуют следующие виды трансплантации стволовых клеток:

• аллогенная трансплантация костного мозга;
• аллогенная трансплантация периферических стволовых клеток крови;
• аутологичная трансплантация пуповинной крови;
• аутологичная трансплантация костного мозга;
• аутологичная трансплантация периферических стволовых клеток крови;
• сингенная трансплантация костного мозга.

Аллогенная трансплантация костного мозга

Данный вид лечения подразумевает извлечение костного мозга донора и трансплантацию его больному реципиенту. Выполнение данной процедуры является технически сложным процессом и подразумевает соблюдение определенных правил.

В первую очередь донор должен быть совместим с организмом реципиента по трем антигенам в двух комплексах гистосовместимости HLA. В итоге ожидается полное сходство донора и реципиента по 6 антигенам. Минимальным порогом, при котором может осуществиться трансплантация является совпадение по 4 из 6 антигенов, однако в этом случае риски различного рода осложнений возрастают в несколько раз. По приблизительным подсчетам только в 30% случаев среди ближайших родственников больного отыскиваются доноры, полностью совместимые по всем 6 антигенам. Не имеет значения ни возраст, ни пол донора. Самым молодым донором в мире являлся четырехмесячный ребенок с весом тела 3,6 кг.

Операция по извлечению костного мозга является модификацией трепанобиопсии с некоторыми изменениями. В первую очередь данное вмешательство значительно более болезненно, поэтому обязательно использование общей или эпидуральной анестезии . Использующиеся иглы обладают большим диаметром. Пункция выполняется от 10 до 20 раз в гребешок каждой подвздошной кости. Количество забираемого материала значительно выше и составляет 10 – 15 мл на килограмм массы тела донора. Таким образом, у донора весом 70 кг будет взято количество костного мозга равное 700 – 1050 мл. Осложнения после подобной процедуры развиваются менее чем в 1% случаев. Подавляющее большинство осложнений связано с анестезией и острой сердечной недостаточностью при массивной кровопотере.

В дальнейшем полученный костный мозг медленно переливается в организм реципиента при помощи внутривенного доступа. Однако подобные случаи достаточно редки, и чаще костный мозг получается из специальных банков-хранилищ биологических материалов. Данные банки пополняются донорами по всему миру. На сегодняшний день насчитывается более 50 национальных банков-хранилищ биологических материалов и более 4 миллионов доноров по всему миру. После выделения костного мозга его необходимо сохранить на длительное время. Для этого он помещается в специальный раствор, не образующий кристаллов льда при замораживании и размораживании. Темпы охлаждения равняются 3 градусам в минуту. При температуре -85 градусов стволовые клетки сохраняются в течение 6 месяцев. При температуре -196 градусов стволовые клетки сохраняются в течение десятков лет. При необходимости использования стволовые клетки размораживаются при температуре 44 – 45 градусов.

Перед введением взвеси стволовых клеток производится их обработка цитостатиками с целью уничтожения примеси злокачественных клеток. Длительный период после трансплантации пациент должен получать интенсивную иммуносупрессивную терапию с целью предотвращения отторжения трансплантата и других нежелательных иммунных реакций.

Аллогенная трансплантация периферических стволовых клеток крови

Несмотря на то, что наиболее распространенным способом добывания стволовых клеток из организма донора является вышеописанная операция, в последние годы активно исследуется метод получения стволовых клеток из периферической крови. Его суть заключается в отделении определенный видов клеток при помощи физического явления, называемого лейкаферезом, с последующей фильтрацией крови в специальных клеточных сепараторах. В данном случае источником стволовых клеток является донорская кровь. После извлечения она обогащается рекомбинантными факторами роста, что приводит к ускорению темпов деления стволовых клеток и увеличению их количества.

Такой метод имеет ряд преимуществ. Во-первых, его побочные эффекты такие же, как при обычном заборе донорской крови. Во-вторых, не страдает костный мозг донора, который при операции должен восстанавливаться в течение как минимум полугода. В-третьих, после трансплантации добытых таким образом стволовых клеток реже развиваются побочные иммунные реакции.

Аутологичная трансплантация пуповинной крови

В некоторых роддомах в последние годы появилась возможность сохранения пуповинной крови, извлеченной из плаценты непосредственно после родов и перевязывания пуповины ребенка. Такая кровь крайне богата стволовыми клетками. Консервация пуповинной крови производится таким же образом, как описано выше, и хранится в течение многих лет в банках-хранилищах биологических материалов. Сохранение крови производится на случай возникновения у ее хозяина заболеваний крови в будущем, в том числе и апластической анемии. Стволовые клетки, полученные из такой крови, не вызывают реакции отторжения трансплантата и находятся в скором доступе. Недостаток подобных услуг заключается только в высокой стоимости, поскольку содержание ячейки в подобном банке на сегодняшний день по силам только людям с достатком гораздо выше среднего уровня.

Аутологичная трансплантация костного мозга

Данный способ подразумевает изъятие костного мозга у пациента до заболевания крови или в момент полной клинической ремиссии с целью дальнейшего его использования при появлении необходимости. Хранение костного мозга осуществляется аналогичным образом. Конфликт несовместимости стволовых клеток донора и реципиента исключается, поскольку донор и реципиент является одной и той же личностью.

Аутологичная трансплантация периферических стволовых клеток крови

При данном виде трансплантации пациенту пересаживаются стволовые клетки, добытые из его же крови до развития заболевания крови. Конфликт антигенной несовместимости также исключается.

Сингенная трансплантация костного мозга

Трансплантация стволовых клеток производится от донора, которым является гомозиготный (однояйцевый ) близнец больного. Антигены на поверхности клеток их организмов идентичны, поэтому такой трансплантат не вызовет реакции отторжения и приравнивается к аутологичному.

После проведенной пересадки стволовых клеток пациент должен находиться под бдительным контролем медицинского персонала. Обязательно проведение активной иммуносупрессивной терапии. Низкий иммунитет больного подразумевает его нахождение в специализированных стерильных палатах с замкнутой системой вентиляции, бактериальными фильтрами и т. п. Перед тем как войти в палату медицинский персонал должен быть одет в стерильные костюмы и пройти через санпропускник.

Осложнения трансплантации костного мозга

Осложнения трансплантации костного мозга разделяются на следующие группы:

• инфекционные осложнения;
• реакция «трансплантат против организма хозяина»;
• реакция отторжения трансплантата;
• отказ жизненно важных органов.

Инфекционные осложнения

Развитие осложнений такого рода характерно как для донора костного мозга, так и для пациента, которому он пересаживается. Нагноение послеоперационной раны у доноров развивается достаточно редко ввиду небольшого размера пункционных отверстий. Тем не менее, при попадании в них анаэробных бактерий существует риск развития тяжелого вторичного остеомиелита . Инфекционные осложнения у реципиента костного мозга происходят по причине интенсивной иммуносупрессии, производящейся с целью успешного приживления стволовых клеток. На фоне снижения иммунитета присоединяются различные бактериальные инфекции, которые должны быть лечены высокими дозами антибиотиков широкого спектра.

Реакция «трансплантат против организма хозяина»

Суть данного осложнения заключается в конфликте иммунных клеток организма хозяина со свежесформированными иммунными клетками донорских стволовых клеток. При этом донорские лимфоциты проявляют выраженную агрессию по отношению к лимфоцитам хозяина. Клинически это проявляется обильной сыпью , кожными буллами, язвами, нарушением функций желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы и т. д.

Данное осложнение развивается исключительно при пересадке костного мозга или стволовых клеток от аллогенного донора. При пересадке собственных, замороженных ранее стволовых клеток, такое осложнение не развивается. Данное осложнение происходит при полной совместимости костного мозга донора и реципиента по всем 6 антигенам в 30% случаев. При частичной совместимости риск такого осложнения возрастает до 80%. С целью профилактики данной патологической реакции применяются цитостатики. Наиболее часто препаратом выбора является циклоспорин А в паре с одним из следующих препаратов - метотрексат, имуран или глюкокортикоиды (дексаметазон, метилпреднизолон и др. )

Реакция отторжения трансплантата

Данное осложнение развивается, когда иммунная система организма хозяина определяет донорские стволовые клетки как угрозу и стремится их уничтожить. Оно характерно при пересадке донорских стволовых клеток. При пересадке собственных клеток такое осложнение исключается. У больных с апластической анемией реакция отторжения трансплантата развивается в 20% случаев, то есть у каждого пятого пациента. При подозрении на данный процесс вдобавок к кортикостероидам назначаются рекомбинантные факторы роста, увеличивающие темпы сращения тканей.

Отказ жизненно важных органов

Трансплантация костного мозга является тяжелым испытанием для всех органов и систем организма. Высокие дозы медикаментов, в частности цитостатиков, оказывают разрушительное действие на ткани печени, почек, эндокринных желез и др. При истощении защитных резервов органов прекращается их функционирование. Наиболее часто наблюдается развитие острой печеночной недостаточности и почечной недостаточности . Драматизм такого осложнения заключается в том, что в большинстве случаев единственным методом лечения является пересадка пораженных органов от доноров. Но ввиду того, что причина отказа органов не устранена, пересадку здорового органа осуществлять нельзя, так как он через короткое время таким же образом выйдет из строя.

Прогноз при апластической анемии

Прогноз при апластической анемии во многом зависит от сроков обнаружения заболевания. При раннем обнаружении существует возможность более активного вмешательства в течение заболевания. При более позднем обнаружении шансы на излечение уменьшаются.

Врожденная апластическая анемия Фанкони в большинстве случаев крайне тяжело поддается лечению, поскольку костный мозг никогда не был здоровым и, соответственно, очень сложно восстанавливается. Наличие врожденных аномалий развития сильно ограничивает показания к пересадке костного мозга таким пациентам. В большинстве случаев больные погибают в детском возрасте от аномалий развития или инфекционных осложнений.

Приобретенные апластические анемии имеют более благоприятный прогноз, поскольку в некоторых случаях являются обратимыми после прекращения действия повреждающего фактора на костный мозг.

Применение методов консервации пуповинной крови, стволовых клеток костного мозга и периферической крови повышает шансы на полное выздоровление до 75 – 80%.